La historia transcurre en un mundo similar al nuestro, pero con una diferencia importante: al igual que aquí se desarrolló el uso de máquinas y la física como ciencias principales, en este mundo ese puesto lo ocupó la alquimia. No una alquimia casi mágica y similar a la química, como la que se practicaba en la Edad Media, sino otra muy distinta, una ciencia en toda regla, regida por la conservación de la materia. Para hacer alquimia se precisa conocer íntimamente la estructura de aquello que se desea transmutar, y mediante un diagrama conocido como círculo de transmutación, canalizar la energía de la persona hacia el fin perseguido: cambiar la forma y composición de algo. Sin embargo, la alquimia no es una ciencia al alcance de todos: se necesita un cierto talento para llevarla a cabo. Los alquimistas suelen ser de hecho personas muy respetadas.
Éste mundo está habitado de la misma forma que el nuestro, con países y razas, y existe un cierto grado tecnológico, especialmente basado en la máquina de vapor. Quizá el aspecto más llamativo no son los coches a vapor, sino la creación de miembros artificiales para sustituir a los brazos y piernas humanos, los Automail. Éstos se sirven de los impulsos nerviosos que el cerebro emite a pesar de la ausencia del miembro real, para mover un conjunto de mecanismos y dispositivos que imitan dicha parte del cuerpo.
En la historia se muestran las vivencias de dos hermanos alquimistas, que pese al tabú impuesto al respecto, intentaron resucitar a su madre. Esta prohibición pesa sobre la llamada transmutación humana, mediante la cual, si se comprende perfectamente el proceso, se puede reconstruir de cero un cuerpo humano, e insertar en él el alma del difunto, u otra creada artificialmente.
La alquimia humana se rige, igual que toda alquimia, por el Principio de Intercambio Equivalente: hay que dar algo de un determinado valor para conseguir algo del mismo valor. Sin embargo, para realizar dicha alquimia, se necesitan dos cosas muy preciadas: los conocimientos para llevar a cabo la transmutación, y la propia alma. Por ambas, hay que pagar. Los hermanos Elric desconocían que el precio sería el cuerpo de Alphonse, el menor, y la pierna izquierda de Edward, el mayor. Tras esto, y en un momento de desesperación, Ed sacrificó su brazo derecho para recuperar el alma de su hermano y atarla a una armadura. Ed sustituyó los miembros perdidos mediante Automail, y poco después empezó junto a su hermano a viajar por todo el país buscando la forma de recuperar la totalidad de sus cuerpos originales.
Para ello, Ed aceptó la oferta de un oficial del Estado, el Coronel Roy Mustang, para ser parte del ejército, donde alcanza el rango de Alquimista Nacional, donde se le da el nombre de Alquimista de Acero, lo cual le da más libertad de movimiento.
Su búsqueda les lleva por numerosas situaciones, y acaba dirigiéndose a la consecución de un artefacto o sustancia, la Piedra Filosofal, que permite realizar alquimia sin tener en cuenta el Principio de Intercambio Equivalente. A lo largo de su viaje, los hermanos se enfrentaran a varias personas, los cuales algunos de ellos también buscan la Piedra Filosofal; Scar, uno de los supervivientes de la guerra de Ishbal que busca vengarse de los alquimistas estatales por la destrucción de su raza, y los homúnculos, un grupo criaturas con apariencia humana que tienen la habilidad de regenerarse de cualquier herida.
